BASES MOLECULARES DEL CÁNCER

GENERALIDADES 

Definición:

Según la Organización Mundial de la Salud OMS: «Cáncer» es un término genérico que designa un amplio grupo de enfermedades que pueden afectar a cualquier parte del organismo; también se habla de «tumores malignos» o «neoplasias malignas». (1)

Según el Instituto Nacional del Cáncer NIH: Cáncer es el nombre que se da a un conjunto de enfermedades relacionadas. En todos los tipos de cáncer, algunas de las células del cuerpo empiezan a dividirse sin detenerse y se diseminan a los tejidos del derredor.(2)

Según la Sociedad Americana del Cáncer: El término "cáncer" se utiliza como el nombre general para referirse a un grupo de más de cien enfermedades en las cuales las células en una parte del cuerpo comienzan a crecer sin control. (3)

En general podemos decir que el cáncer se origina por el crecimiento celular incontrolado en algunaparte del cuerpo. La trasformación de las células normales en célulascancerosas surge como consecuencia del daño del DNA, dando lugara células incapaces de controlar su crecimiento y división. (4)

La malignidad del cáncer es variable, según la agresividad de sus células y demás características biológicas de cada tipo tumoral. En general, el comportamiento de las células cancerosas se caracteriza por carecer del control reproductivo que requiere su función original, perdiendo sus características primitivas y adquiriendo otras que no les corresponden, como la capacidad de invadir de forma progresiva y por distintas vías a órganos próximos (metástasis), con crecimiento y división más allá de los límites normales del órgano, diseminándose por el organismo fundamentalmente a través del sistema linfático o el sistema circulatorio, y ocasionando el crecimiento de nuevos tumoresen otras partes del cuerpo alejadas de la localización original. (5)

Existen diferencias entre los tumores benignos y los malignos:

Tabla 1. Diferencias entre los Tumores (5)

Los tumores malignos se puede clasificar según:

• ·         Lugar de origen, ej. Mama, pulmón, colon, etc.
• ·         Tejido o célula del que procede; (6)

o   Tejidos mesenquimatosos sólidos = Sarcoma

o   Células epiteliales = Carcinoma

o   Células escamosas = Carcinoma epidermoide

o   Células tumorales similares al epitelio escamoso estratificado = Adenocarcinoma

o   Células formadoras de sangre = Leucemia

o   Linfocitos o precursores = Linfoma

• ·         Extensión:

o   Sistema TNM: (5)

o   Estadios del tumor;

§  Estadio I: pequeños, localizados y habitualmente curables.

§  Estadio II y III: localmente avanzados y/o con afectación de los ganglios linfáticos locales.

§  Estadio IV: metastáticos y en la mayoría de casos inoperables.

Estos estadios se definen con gran precisión, siendo diferente para cada tipo de cáncer.

El estado general de los pacientes con cáncer se puede medir mediantes escalas internacionales que evalúan de forma estándar la capacidad del paciente para realizar sus tareas rutinarias.

La puntuación de la escala de rendimiento de Karnofsky (KPS) oscila entre 0 y 100. Una puntuación más alta significa que el paciente tiene mejor capacidad de realizar las actividades cotidianas. La KPS se utiliza para determinar el pronóstico del paciente, medir los cambios en la capacidad del paciente para funcionar o decidir si un paciente puede ser incluido en un estudio clínico e incluso para decidir si un paciente es o no candidato a recibir un tratamiento con quimioterapia. (5)

Tabla 2. Escala de Rendimiento de Karnofsky (KPS) (5)

Existen otras escalas similares como la escala ECOG, donde lapuntuación oscila entre 0 y 5. La puntuación más alta significa que elpaciente tiene mejor capacidad para realizar actividades de la vidadiaria. (5)

Tabla 3. Escala ECOG (5)

GRADO	ECOG
0	Asintomático. Capaz de llevar a cabo actividad normal
1	Sintomático. Restricción en su actividad física diaria pero totalmente ambulatorio
2	Sintomático. Encamado <50% del día. Capaz de cuidarse pero incapaz de llevar a cabo actividad física o laboral.
3	Encamado >50% del día. Requiere atención ocasional.
4	Encamado el 100% del día. Invalidez severa
5	Muerto

CAUSAS DEL CÁNCER:

El cáncer comienza en una célula. La transformación de una célula normal en tumoral es un proceso multifásico y suele consistir en la progresión de una lesión precancerosa a un tumor maligno. Estas alteraciones son el resultado de la interacción entre los factores genéticos del paciente y tres categorías de agentes externos establecidos por la OMS a través de su Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer, los agentes cancerígenos se clasifican en: (1)

·         Carcinógenos físicos, como las radiaciones ultravioleta e ionizantes;

·    Carcinógenos químicos, como los asbestos, los componentes del humo de tabaco, las aflatoxinas (contaminantes de los alimentos) o el arsénico (contaminante del agua de bebida);

·        Carcinógenos biológicos, como las infecciones causadas por determinados virus, bacterias o parásitos. (1)

El envejecimiento es otro factor fundamental en la aparición del cáncer. La incidencia de esta enfermedad aumenta muchísimo con la edad, muy probablemente porque se van acumulando factores de riesgo de determinados tipos de cáncer. La acumulación general de factores de riesgo se combina con la tendencia que tienen los mecanismos de reparación celular a perder eficacia con la edad. (1)

FACTORES DE RIESGO QUE PUEDEN DESARROLLAR CÁNCER

El consumo de tabaco y alcohol, la dieta malsana y la inactividad física son los principales factores de riesgo de cáncer en todo el mundo. Algunas infecciones crónicas también constituyen factores de riesgo, y son más importantes en los países de ingresos medios y bajos. (1)

Los virus de las hepatitis B (VHB) y C (VHC) y algunos tipos de papilomavirus humanos (PVH) aumentan el riesgo de cáncer de hígado y cuello uterino, respectivamente. La infección por el VIH también aumenta considerablemente el riesgo de algunos cánceres, como los del cuello uterino. (1)

BIOLOGÍA CELULAR DEL CÁNCER

Existen alteraciones celulares esenciales para la transformación maligna de una célula, es decir la reproducción de una célula cancerosa y provocar cáncer:

·         Gran división celular, aunque no siempre es indicativo de que un tumor es maligno o que el tejido sea neoplásico

·         Perdida de la diferenciación celular o anaplasia, acciones que se ve asociada a otras alteraciones morfológicas:

o   Pleomorfismo; es decir alteración en su tamaño y forma.

o Morfología nuclear anómala; núcleo extremadamente grandes, relación núcleo-citoplasma desproporcionada 1:1.

o   Figuras mitóticas atípicas y grotescas, en ocasiones husos tripolares, tetrapolares o multipolares son un rasgo que denota malignidad.

o   Pérdida de la polaridad celular.

o   Áreas de necrosis isquémica en tumores malignos de rápido crecimiento

·         Alteraciones displásicas o metaplásicas

·         Invasión local

·         Metástasis (6)

FASES DE LA CARCINOGENESIS 

El proceso por el cual las mutaciones producidas en el DNA de célulassanas llevan a la aparición de células cancerosas se denominacarcinogénesis, siendo de duración variable, según el tipo de cáncer,aunque de manera general podemos reconocer cuatro fases biendiferenciadas:

1.       Inducción o iniciación: Aparecen las mutaciones del DNAque dotan a la célula de lascaracterísticas propias de lacélula cancerosa: división incontrolada, capacidad deinvasión local y de diseminación a distancia.

2.       Cáncer “in situ”: Aumento del número de célulascancerosas en el órgano en el que se origina. Se vagenerando el tumor primario.

3.       Invasión local: Extensión del tumor primario a lasestructuras vecinas, invadiéndolas. Aparición de síntomas.

4.       Invasión a distancia o metastatización: las célulascancerosas acceden a cavidades y superficies corporales, al torrente sanguíneo o linfáticodiseminándose a órganos a distancia, y originando tumoressecundarios denominados metástasis.

A lo largo de cada una de estas fases las células van acumulandomutaciones que hacen que pierdan sus características alterando su funcionamiento.

MECANISMOS

PROTOONCOGENES 

Los protooncogenes, son genes que son normales, pero estos pueden llegar a convertirse en oncogenes por: mutaciones puntuales, reordenamientos cromosómicos y por la amplificación de los genes.

Entre sus funciones están,  transducción de señales, ejecución de señales mitogénicas, las cuales actúan en puntos estratégicos del crecimiento y diferenciación celular.

	Definición	Causa
Mutaciones Puntuales	15 % de todos los tumores humanos tienen oncogenes H-ras o K-ras. Se puede dar por la exposición a sustancias químicas que pueden llegar a producir cáncer.	Sustitución de un par de bases por otro par en una secuencia de ADN.
Reordenamientos cromosómicos	Colocación de genes en las proximidades de los promotores/potenciadores en los loci de receptores de las células T o inmunoglobulinas. Fusión de gen con las nuevas secuencias genéticas.	Inserción del ADN del virus en el genoma del huésped.
Amplificación de genes	Reduplicación de los protooncogenes, que llevan a inducir un aumento de su expresión o la actividad.	Una de las copias lleva a multiplicarse miles de veces.

ONCOGENES 

Son genes que han sufrido cambio, las cuales llegan a promover el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas, por una ausencia de señales promotoras del crecimiento normalmente(6)

 

 

Estos codifican  una proteína anómala, la cual se mantiene activa independiente de las señales reguladores y convierte a la célula en una célula tumoral.

Se clasifican en el lugar de acción: 

Extracelular	Membrana	Citoplasma	Núcleo
Fuerzan a la célula a producir un exceso de factores de crecimiento, además pueden activar la proliferación de las células que los produjeron.	Se producen versiones oncogénicas de receptores celulares para factores de crecimiento.	Se generan versiones oncogénicas de proteínas del citoplasma que se mantienen siempre activas.	Se producen versiones oncogénicas de factores de transcripción o secuencias asociadas que funcionan en todo momento.

Se pueden clasificar en la función de la proteína codificada:

LA PROTEINA AFECTADA  PUEDE SER

Proteínas G

Factores de crecimiento

Proteínas quinasas de serina- treonina y tirosina

Factores de transcripción nuclear

Productos que afectan a la apoptosis

Mecanismos De Transformación:
Métodos cualitativos	Inserción de promotor viral	Translocación o reordenación cromosómica,	Amplificación	Hipometilación
Sustitución de una base nitrogenada en el ADN de un gen, provocan un cambio estructural en la proteína sintetizada por ese gen, alterándose su función.	Genes celulares que se han incorporado al genoma del virus en una infección previa, y que son transmitidos a su genoma lo cual afectaría después a otros organismos.	Es el cambio de localización de una porción cromosómica, con los genes que lleva incorporados a otra ubicación distinta dentro del mismo cromosoma o de otro.	Es el aumento del número de copias del mismo protooncogenes del genoma	Entre el 2 y 7% de residuos de citosina en el ADN están metilados.

GENES SUPRESORES 

Son los grupos de genes los cuales tienen la capacidad de inhibir la proliferación celular, li hace porque bloquean la actividad de oncogenes y de los productos de oncogenes. El fallo en estos genes debe ser expresado en ambos alelos, para llegar a provocar una alteración fenotípica que comprometa la fisiología de la célula o puede llegar a ser germinal y darse de manera esporádica.

Los genes supresores de tumores guardianes codifican, los reguladores de diversos puntos de control del ciclo celular y los mediadores de la muerte celular programada, donde a esto al mecanismo por el cual actúan. Los genes cuidadores o de mantenimiento son las proteínas responsables de la detección y la reparación de las mutaciones, las proteínas implicadas en las disyunciones cromosómicas normales durante la mitosis y componentes del dispositivo de muerte celular programada.

Los genes más conocidos son: p53, retinoblastoma, DCC, MDD, APC, NF1, NF2 y WT-1

MODO DE ACCION DE LOS ONCOGENES EN TUMORES HUMANOS ASOCIADOS 

Los genes que fomentan el crecimiento celular autónomo de las células cancerosas se denominan oncogenes, y los genes celulares correspondientes no mutados se denominan protooncogenes.

Los oncogenes se generan por mutaciones de los protooncogenes y codifican proteínas denominadas oncoproteínas, que inducen el crecimiento celular sin que exista la señal normal correspondiente.

En condiciones fisiológicas, las vías de señalización de los factores de crecimiento se resumen en estas etapas:

1.       Unión de un factor de crecimiento al receptor específico

2.       Activación pasajera y limitada del receptor del factor de crecimiento, que, a su vez activa proteínas citoplasmáticas traductoras de la señal

3.       Transmisión de la señal traducida al núcleo a través de nuevas proteínas y segundos mensajeros, o de una cascada de moléculas traductoras de la señal

4.       Inducción y activación de los factores reguladores nucleares que inician la transcripción del ADN

5.       Expresión de factores que fomentan la entrada en la progresión de la célula dentro del ciclo, la división celular

6.       Se producen cambios en la expresión de otros genes que respaldan la supervivencia celular y las modificaciones metabólicas necesarias para un crecimiento óptimo

a. Factores de crecimiento: las células normales, para proliferar, necesitan el estímulo de los factores de crecimiento. La mayoría de los factores de crecimiento solubles son sintetizados por un único tipo celular y actúan sobre la célula vecina estimulando la proliferación (acción paracrina). Sin embargo, ciertas células cancerosas adquieren la capacidad para sintetizar estos mismos factores de crecimiento, a los que responden creando un bucle autocrino. Por ejemplo, muchos tumores cerebrales denominados glioblastomas, expresan el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).(6)

b. Receptores de los factores de crecimiento: un número elevado de oncogenes codifican receptores de factores de crecimiento, entre los que destacan los receptores de tirosina cinasa. Estos receptores de tirosina cinasa se pueden activar en el tumor por diversos mecanismos como: mutaciones puntuales, reordenamientos génicos y amplificaciones génicas.(6)

 

Tabla 7-5 oncogenes selectos, modo de activación y tumores humanos asociados.

c. Proteinas que participan en la transduccion de señales 

PROTEINAS G ASOCIADAS A MEMEBRANA

Las proteínas RAS pertenece a las familia de proteínas G asociadas a membrana, cuando están unidas a GTP, se encuentra en un estado activado, mientras estas se encuentre unido a GDP se encuentran inactivas. El intercambio de GDP por GTP lo determinan  los factores de crecimiento al estimular losreceptores de tirosina cinasa.  La activación de las RAS  es transitoria gracias a su actividad intrínseca GTPasa,que aumentando su funcióninactivada por las proteínas activadoras de las GTPasa (GAP), se dice que la aceleramás de 1000 veces. Podríamos decir que las GAP  impiden una actividad descontrolada de las RAS al participar en su inactivación. Una RAS activada favorece la transducción de  señales que  estimula las ramas de MAPK Y PI3K/AKT, luego estas fosforilan y activan genes favorecedores del crecimiento celular rápido por medio de  efectores citoplasmáticos y diversos factores de transcripción.(6)

Las mutaciones de la familia de los RAS constituyen la anomalíamás común de los protooncogenes en los tumores humanos, estas mutaciones hacen que las RAS se queden en forma activada  es decir, favoreciendo las señales de crecimientocelular.

Dentro de las RAS mutadas se encuentras los siguientes: KRAS, HRAS, NRAS, GNAQ, GNAS. Estas mutaciones puntuales se encontraron en ell 90%  de los adenocarcinomas pancreáticos y colangiocarcinomas, 50% en cáncer de colon, endometrio y tiroides; y en el 30% de leucemias mieloides y adenocarcinomas de pulmón.(6)

PROTEINAS CINASA

El protooncogen BRAF miembro de la familia RAF, es una proteína cinasa de serina/ treonina que encabeza la cascada  de la familia de las  MAPK que es una cinasa de serina/ treonina, una mutación de BRAF termina estimulando factores de trascripción por medio de MAPK que en última instancia confiere un aumento de crecimiento celular. Estas mutaciones se han encontrado en casi todas las leucemias de células peludas, en 80% de nevos benignos y en más del 60% de los melanomas.

La proteína PI3K es un heterodimero que tiene una subunidad catalítica y una reguladora, activa una cascada de cinasa de serina/treonina como AKT, punto esencial en laseñalización, pues por medio de mTOR activa la síntesis de proteínas y lípidos, estos dos juntos favorecen el crecimiento celular. PTEN frena la actividad de PI3K, por lo que se conoce como gen supresor de tumores, pierde su función cuando exite un silenciador epigenético o  una mutación,cuando existe esta última, afectan mayormente a la subunidad catalítica de la PI3K aumentando su actividad enzimática.

TIROCINAS CINASAS NO ASOCIADAS A RECEPTORES

Las alteraciones en tirosinas cinasas no asociadas a receptores se ubican normalmente en el citoplasma y núcleo, sin embargo activan las mismas vías de señalización que los receptores de tirosina cinasa. Habitualmente sufren  de una translocación  o reordenamientos cromosómicos que generan genes de fusión, estos últimos, codifican tirosinas cinasas con actividad constitucional. Entre estas tenemos  ABL: en la leucemia mieloide crónica y en algunas leucemias linfoblasticas agudas, este gen se transloca del cromosoma 9 hasta el cromosoma 22, donde se fusiona con el gen BCR, codificando un a tirocina cinasa BCR-ABL oncogéna y constitucionalmente activa.

Otra mutación presentada en este grupo es la anulación de dominios reguladores negativos que mantienen controlada la actividad enzimática, por ejemplo JAK2 que interviene en  JAK/STAT:   traduce señales mitógenas del  factor de crecimiento y de receptores citocinicos que carecen de actividad tirocina cinasa, su activación altera expresión de genes diana que ligan los factores de trascripción STAT.(6)

d. Proteinas reguladoras nucleares

Las señales de las vías de transducción convergen en el núcleo, finalmente las señales mitógenas desreguladas estimulan  continua e inapropiadamente factores de transcripción  nucleares de genes favoreciendo el crecimiento celular.

MYC: casi todas las vías de señalización que favorecen el crecimiento convergen aquí, es el que mas participa en los tumores humanos, es expresado en casi todas las células eucariotas, son inducidos por RAS/MAPK,  , en concentraciones normales se encuentra reguladas a través de la transcripción traducción y estabilidad de la proteína, activa la expresión de muchos genes que contribuyen al crecimiento celular, regula el alza de expresión de la telomerasa, es uno de los numerosos factores de transcripción que actúa en forma conjunta para reprogramar célulassomáticas hacia células madre pluripotenciales. Una desregulación de crecimiento celular ya sea por polimorfismos, alteración genética del propio MYC o una translocación, amplificación o aumento de concentración de MYCP contribuyen a mecanismos en elcáncer.(6)

e. Proteinas  reguladores del Ciclo Celular 

Existen dos puntos de control  en el ciclo celular, una se encuentra en G1/S, los defectos en este punto determina crecimiento sin regulador adecuado y un fenotipo mutador facilitando la aparición y progresión del cáncer por eso es elmás importante;  y otra en G2/M. 

Ambos puntos de control están  dados por un equilibrio entre sensores de daño de ADN que mandan señales hasta que ocurre apoptosis si el daño no se repara; y también por factores que favorecen o suprimen el crecimiento. Entre las proteínas que participan en este último proceso , se menciona a las cinasas dependientes de ciclinas(CDK): se activan por unión a ciclinas, fosforilan proteínas diana cruciales que conducen células a través del ciclo celular como RB.(6)

 Mutaciones adquiridas como translocaciones  cromosómicas y amplificación génica de CDK  hace que haya una regulación anómala que favorece la velocidad del crecimiento tumoral en la transición G1/S.El inhibidor de CDK  (CDKI) silencia las CDK y ejercen control negativo en el ciclo celular. 

Los dos genes supresores de tumores más importantes P53 y RB, codifican ambas proteínas que inhiben progresión G1/S.

P53 produce apoptosis y una parada del ciclo celular se necesita en G1/S y es componente esencial en punto de control G2/M.

RB en forma de bolsa interacciona con factores de transcripción que regula la diferenciación. 

MODO DE ACCION DE LOS GENES SUPRESORES DE TUMORES HUMANOS 

Un gen supresor tumoral es un gen que reduce la probabilidad de que una célula en un organismo multicelular se transforme en una célula cancerígena. Los genes supresores de tumores se encuentran en las células normales y generalmente inhiben la proliferación celular excesiva. Una mutación o una deleción de un gen supresor tumoral, aumentará la probabilidad de que se produzca un tumor, al perder su función. De esa manera, un gen supresor tumoral alterado es similar a un oncogén.

En las células normales, las proteínas codificadas por los genes supresores de tumores detienen la progresión del ciclo celular en respuesta a un daño en el ADN o a señales de supresión del crecimiento provenientes del medio extracelular. Cuando los genes supresores de tumores estan mutados o son inactivos, las células no pueden responder normalmente a los puntos de control del ciclo celular, o son incapaces de realizar la muerte celular programada si el daño del ADN es demasiado importante.(6)

Ejemplos:

1. RB: la gobernadora de la proliferacion. La RB, es un regulador negativo esencial de la transicion del ciclo celular G1/S, sufre una inactivacion directa o indirecta en la mayoria de los cánceres humanos. La RB controla también la diferenciacion celular. Se encuentra en un estado hipofoforilado activo en las células quiescentes y en un estado hiperfosforilado inactivo en las que atraviesan la transición del ciclo celular G1 /S 
2. p53: el guardián del genoma. El TP53, un gen supresor de tumors que regula la progresión del ciclo celular, la repación del ADN, la senecesncia celular y la apoptosis, es el gen que más veces muta en los cánceres humanos.   Una vez activada, la p53 impide la transformación neoplásica al inducir una parada transitoria del ciclo celular, la senescencia ( parada permanente del ciclo celular) o la muerte celular programada (6) .

 

 PATOGENIA DEL RETINOBLASTOMA.

El retinoblastoma (RB) es un tumor embrionario de origen retiniano que se presenta generalmente en niños menores de 5 años. Su incidencia es de 1:15-20.000 recién nacidos vivos y su etiología esporádica en el 60% de los casos o hereditaria, en el 40%. Dejado a su evolución, el retinoblastoma es casi siempre fatal y un retraso en su tratamiento suele suponer un pronóstico visual precario, de ahí la transcendencia del diagnóstico precoz. El gen responsable, el RB1, está localizado en el cromosoma 13 y actúa de forma dominante; es decir, en células donde las dos copias del gen estén dañadas. El 35-40% de los pacientes corresponden a casos hereditarios que son portadores de una mutación germinal. De ellos, más de dos tercios representan nuevas mutaciones (“mutación de novo”) sin historia familiar previa.

 .

RETINOBLASTOMA 

MANIFESTACIONES CLINICAS

1. El retinoblastoma se presenta clínicamente con leucocoria y estrabismo y más raramente con glaucoma, celulitis orbital, uveitis y hemorragia vítrea. El 60% de los RB son unilaterales con una edad media al diagnóstico de 24 meses, mientras que los RB bilaterales son menos frecuentes, suelen ser multifocales y de más temprana edad de comienzo (15 meses). En la mayoría de los niños con tumores bilaterales, ambos ojos están afectados al diagnóstico. Sólo en algunos casos de RB unilateral se desarrolla un tumor contralateral más tarde. Las características de inicio precoz, bilateralidad y multifocalidad apuntan a un probable origen hereditario del proceso.

2.- Los retinocitomas o retinomas son tumores benignos resultantes de la regresión espontánea de retinoblastoma y que raramente pueden ser descubiertos en la edad adulta como lesión residual de un RB que cursó de forma subclínica en la infancia.

3.- Otros tumores asociados: Los portadores de la mutación germinal en RB1 tienen un exceso de riesgo de desarrollar otros tumores. La presencia de tumores extraoculares llamados segundos tumores primarios, se manifiesta en la adolescencia o al inicio de la edad adulta, siendo el tiempo medio de aparición del segundo tumor 10,4-13 años. El riesgo de padecerlos se incrementa en más de un 50% en pacientes que han recibido radiación externa.

GENÉTICA DEL RETINOBLASTOMA.

El retinoblastoma está causado por mutaciones en el gen RB1. La mayoría de las familias con RB hereditario presentan un patrón de transmisión autosómico dominante con penetrancia casi completa y alta expresividad. Sin embargo, existen algunas familias con característica baja penetrancia en las que se sugiere que las mutaciones en RB1 dan lugar a menor cantidad de una proteína normal (mutaciones Clase I) o a una proteína mutante parcialmente funcional (mutaciones Clase II). (7)

La carcinogénesis del retinoblastoma sigue el modelo de las dos mutaciones o hipotésis de Knudson, enunciado por primera vez para explicar la alta tasa de mutaciones de esta enfermedad y según el cual los casos esporádicos son debidos a dos mutaciones somáticas en una misma célula, mientras que los heredados ocurren en personas susceptibles que ya son portadoras de la primera mutación o mutación germinal.

El gen RB1, que se comporta como dominante, es en realidad recesivo. Es decir, sólo se produce la enfermedad cuando está en homo o hemicigosis. Este tipo de genes son denominados genes reguladores o supresores de tumor porque, al contrario de los oncogenes, su acción es necesaria para que el tumor no se desarrolle. Es por este motivo por el que reciben el nombre de antioncogenes. La alta incidencia de segundos tumores primarios en esta patología sugiere que este gen juega un papel importante en la etiología de otros tumores primarios.(7)

El RB1 contiene 27 exones transcritos en un ARN de 4,7 kb. Codifica para una proteina nuclear que controla la división de las células de la retina, regulando la transición de G1 a S. Se han descrito más de 200 mutaciones distintas. El 80-85% de ellas resultan en una prematura terminacion del codon. El 80% de las mutaciones de novo son de origen paterno, sugiriéndose que la mutación del RB1 es más frecuente en la espermatogenesis.(7)

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 

1.       Organización Mundial de la Salud OMS. Cáncer [en línea] Febrero 2015 [citado 21 Ago 2016] Disponible en: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/es/

2.       Instituto Nacional del Cáncer NIH. ¿Qué es el cáncer? [en línea] 2016 [citado 21 Ago 2016] Disponible en:http://www.cancer.gov/espanol/cancer/naturaleza/que-es

3.       Sociedad  Americana del Cáncer. Aspectos básicos sobre el cáncer [en línea] 2015 [citado 21 Ago 2016] Disponible en:http://www.cancer.org/espanol/cancer/aspectosbasicossobreelcancer/index

4.       Fundación para la Excelencia y la calidad de la Oncología ECO. Generalidades en Oncología [en línea] 2016 [citado 21 Ago 2016] Disponible en:http://www.fundacioneco.es/wp-content/uploads/2014/04/1.Generalidades.pdf

5.       Universidad de Cantabria UC. Generalidades y tratamiento del cáncer [en línea] 2016 [citado 21 Ago 2016] Disponible en:http://ocw.unican.es/ciencias-de-la-salud/enfermeria-clinica-i-2011/material-de-clase/bloque-i/Tema%201.4%20Generalidades%20y%20tratamiento%20del%20cancer.pdf

1.       Kumar, Vinay y Col. Patología Estructural y Funcional 9ª. Edición. Editorial Elsevier Saunders España 2015. (impreso en China) Neoplasias, capítulo 7,pag. 266-274.
7. Alonso A,  Moreno S. GUÍA DE MANEJO DE RETINOBLASTOMA [en linea] Hospital Virgen del Camino de Pamplona. Navarra. Disponible en http://www.seom.org/seomcms/images/stories/recursos/sociosyprofs/documentacion/socios/2006/retinoblastoma/guiaRetinoblastoma.pdf

Grupo B3

Subgrupo 3 

NOMBRE	CARNE
Mayra Alejandra Sandoval Rosa	201210311
José Manuel Alvizures Pérez	201400185
Idalis Gavina Pérez Tomás	201400309
Camila Orellana Zepeda	201400349
Samantha Noribelly Ortíz Chojolán	201407627